朱健康院士：基因编辑的应用

编者按：

生物经济是21世纪各国竞相发展新赛道，也是我国实现跨越发展的历史性机遇。为了促进我国生物经济更好更快发展，华谷研究院汇聚各方资源，聚焦产业趋势与热点，于2023年6月18日在杭州成功举办生物经济50人论坛。论坛得到政界、科技界、产业界和投资界等的高度关注与大力支持，与会专家结合自身研究及经历，紧扣主题发表真知灼见，为生物经济发展注入了智慧源泉，为与会嘉宾呈现了一场思想盛宴。

为了让更多的人了解到会议的思想精华，华谷研究院根据现场录音，整理与会专家的演讲材料。经个人同意，华谷研究院将以高端报告系列展示的形式对外正式发布。我们力求通过这样的知识和信息互动，让更多的生物经济研究者、从业者了解行业的前沿与进展。同时也希望借此让更多社会人士认识、支持并投身生物经济发展，为我国建设成为世界生物经济强国助力。

2023年7月18日

基因编辑的应用

美国国家科学院院士

南方科技大学前沿生物技术研究院院长 朱健康

从学术角度，我一直说测序的事都被华大等单位做了，我们做基因相关的工作，无论做研究还是做产业，我们还能做什么呢？剩下的就是后基因组时代，涉及两件事：一是基因组测了那么多，怎么读懂这些序列；二是怎么去利用这些序列。

利用就需要编辑，去提升、改变，甚至换成新的基因。基因编辑技术就是这么一个改变基因序列的技术。基因编辑一个重要底层工具是核酸酶，最常用的是Cas9。我们与中国农大合作，开发了一个新的核酸酶，叫做Cas12-SF01。这个核酸酶在真核细胞里面活性与Cas9以及最近发表的hfCas12Max相当，甚至比他们更高一些。

基因编辑应用前景不可估量  

基因编辑应用场景十分广阔，有农业育种、基因治疗、微生物改造等。我们用自己开发的基因剪刀，这几年在农业植物育种上做了一些尝试。产量提高上，有水稻、小麦、大豆、玉米；抗逆方面，有抗病水稻、抗除草剂大豆、抗病小麦，还有抗褐化的马铃薯等。另外，营养健康也是我们特别关注的，包括高油酸大豆、高VC生菜、高GABA番茄，还有低GI水稻等。国家很重视这些技术和产品，但是我们在产业和市场上还没有任何可以说的成绩，因为监管非常严，这些产品在国内市场推广特别难。

这涉及一个现象，就是我国每年进口1亿吨的大豆都是转基因的，但是我们国家不允许自己种植。现在开始有实验性放开，但还不知道哪一年能真正放开。我们不是做转基因的，基因编辑不是转基因，但只要带基因两个字，很多人就打问号，是不是转基因？是不是不安全？其实我们的基因编辑产品里没有任何外源基因成分，和航天育种原理是一样的，都是靠细胞修复DNA损伤时自然产生遗传变异，只是基因编辑技术能让细胞更精准地产生这个变异。世界上很多国家如日本、印度对转基因比较反对，但是对基因编辑是放开的，而我们国家很严格，基因编辑监管还在转基因监管框架下。上个月（5月），我们团队拿到中国第一张、也是唯一一张基因编辑产品的安全证书，这是油酸含量从20%提高到80%以上的高油酸大豆。油酸含量提高以后，从豆油的脂肪酸成分来看，和橄榄油特别类似。我们知道，橄榄油作为地中海饮食的核心部分是非常好的，它在预防心血管疾病方面可以起很重要的作用。地中海沿海国家的人吃油很多，喝酒也很多，但是他们很少患心血管疾病，多年研究发现是橄榄油起了作用。我们改良后的大豆，油酸含量超过橄榄油。

汪建老师说，健康方面是治疗还是预防？预防在某些方面更有效，比如罕见遗传病筛查。像心血管疾病，治疗肯定也是需要的，问题是光靠治疗不行，世界上每年第一杀手还是心血管疾病，这是很明确的。

大量文献表明，油酸是血管清道夫，油酸含量提高以后对防治心血管疾病还有其他的疾病，都有非常好的作用。美国FDA声明，利用油酸能够有效降低冠心病风险。油酸在学术上叫单不饱和脂肪酸，最近有文章说油酸还能够帮助长寿。

这么一个好东西做出来并且拿到安全证书十分不容易，但是市场推广我们不知道怎么做，特别想请教一下领导们。工信部消费司好像也负责食品方面，现在高油酸大豆拿到安全证书了，拿到后我们该怎么推广高油酸豆油？橄榄油虽然好，但价格是大豆油的好几倍，一般老百姓吃不起。我们国家吃得最多的是大豆油，我国每年种植1.5亿亩大豆，如果一半种上高油酸大豆，我们老百姓就都能吃上油酸含量特别高的油，心血管疾病的发病率如果能够降低1%，我觉得也算是挺重要的一个贡献。

我们改良后的大豆，成本和普通大豆一样，所以只需要花费橄榄油几分之一的价钱，就能以很便宜的价格买到高质量的油。但是这么好的东西怎么让它到市场去，让消费者知道、理解并愿意去替代普通的油，我们还不知道怎么做。所以今天是一个很好的学习机会。

基因编辑将助力大健康时代

现在，我们对大健康方面的基因编辑特别感兴趣。我们把西红柿里GABA提高了5倍，前一段时间拿来尝了。我一个做医生的朋友，说吃了之后从来没有感觉这么好过，GABA能够降血压、改善睡眠。除了GABA，植物里也都有Serotonin (血清素)，我们最先做出来了Serotonin含量提高的西红柿。到我这个年龄，男士们都对前列腺特别关注，番茄红素多了对前列腺非常好，对我们身体好的还有VC、VD。我们现在用一个载体可以同时编辑几十个基因，一下把这些活性物质都提升了。这些活性物质都提升的西红柿就是我们炼的真丹，是对身体非常好的东西，不像古代道士炼丹炼出的是有毒的东西。

大家一直在说合成生物学，我不知道这算不算合成生物学，我们把番茄和土豆基因组融合到一块，操作的一个博士命名为Pomato。Pomato的果特别鲜美，我从来没吃过这么好的果。我们做过各种代谢物的检测，里面好东西确实特别多。这里面有很多有意思的学术问题可以探讨，如两个基因组在一块怎么相处等。

基因编辑不仅可以用于植物育种，还可以用于动物育种。前几天梅永红给我发过用基因编辑做无刺鱼的报道，我特别想做这个事，我经常吃鱼被卡，很难受。编辑让猪肉更瘦的猪，美国FDA已经批准了。

基因编辑除了育种，还可以用于罕见病的治疗，特别是地中海贫血。体内的基因编辑治疗，可以说代表了第三次制药的技术革命。第一次是小分子药，人们用的最多的就是小分子药，每一个小分子药都是从化合物库里筛出来的，几百万、上千万的筛，有很多不确定性，要花费很长的时间。第二次是重组蛋白、抗体药物。现在第三次革命就是核酸药物，特别是RNA药物。

我想现在很难有几个人能够超过马斯克，他不管做什么东西，从零做起，都能够把它做的最好。我们说mRNA药物好，马斯克完全是外行，但是他一看，说mRNA药物就代表未来。mRNA药物不像其他的药物要筛很多，因为它可编程，针对不同的遗传病其实就是改变一个序列，键盘上敲几个键就行了。

我们也在做这方面的研究。从中科院到南方科技大学，重点就放在这里。mRNA药物用LNP递送，LNP被研究了多年，一直不知道它到底安全不安全。现在mRNA疫苗好几亿人用了，不但安全还很有效。我们用LNP纳米颗粒去包裹基因编辑剪刀的mRNA，在小鼠的尾巴上打一针，针对控制血脂的靶标，一星期后血脂就降下来了。所以这个东西特别有效，换一个靶点其实就是换一个序列，这是神奇之处。

当然，基因编辑做治疗，还可以和细胞药物结合起来。去年有报道说，用LNP递送基因编辑工具，还有相关的CAR-T的原件，一针注射到身体里面去，把一般T细胞变成CAR-T细胞。不像现在的CAR-T，很昂贵，制备以后再输入到病人身上。现在就直接在病人体内把一般T细胞改变了，这很了不起，这代表未来。

甲基化编辑：下一代的基因治疗手段

我们做基因编辑，除了和大家一样，我们其实还特别感兴趣做DNA甲基化的编辑。因为它不需要把DNA双链打断，只把甲基去掉或者加上，这个更安全且可逆。所以我们认为这代表下一代的基因治疗手段。

甲基化编辑，做生命科学研究的人是清楚的，不在这个领域可能不太清楚。华大把基因序列测了以后，ATCG四个碱基的排列序列就知道了，但是还有一个碱基平时是不测的，那就是第五碱基，5mC。这个碱基很厉害，它能决定是不是有癌变发生，并决定我们的寿命。每个癌症都有不同的基因突变，所以很复杂，但是所有癌症有共性，就是全基因组甲基化降低。降低就有危险，这个5mC不让致癌基因表达，甲基化一下降，致癌基因就开始活跃、表达，那就导致癌症。

另外有些关键基因，就是抑癌基因，它平时是表达的，控制着不让细胞增生变成癌细胞，但是如果甲基化升高了，抑癌基因就不表达了，然后也导致癌病。为什么整个基因组甲基化下降，而个别的基因甲基化升高，这是我们基础研究的重点。基因甲基化和寿命最相关，很多年前就知道端粒长度和寿命长度有关系，但是那个相关性才0.5，这个相关性是0.95以上，近乎完美的相关性。甲基化一直在变化，像一个时钟一样控制着我们的寿命能有多长。

这个生命时钟怎么跳动，机制还不清楚，我们现在要解析生命时钟的机理。然后让这个时钟慢一点或者回拨一点，让我们活得更久一点。这就是我们要做的东西，在控制我们长寿的基因上把甲基去掉。我做这个，是有一定基础的。20多年前，我们发现一个蛋白叫做ROS1，就是把甲基化去掉的一个酶，这是世界上第一个在生物体里发现的去甲基化酶。几年前欧洲一家实验室报道说，用植物的ROS1蛋白做人的细胞的去甲基化最好，比我们人体自己的去甲基化酶好用多了。所以我们想用这个ROS1蛋白和CRISPR结合起来，把过多的5mC去掉，让我们保持年轻，这是我们研发的目标。但是真正到药物被批准，到产业、形成生物经济不知道是哪一年的事了。但是我们做学术的，这个至少可以是学术目标。

会议组织方让我介绍一下对于低碳经济，基因编辑能做什么。其实我是不知道的。我知道低碳有各种手段，也涉及到生物手段，生物手段就肯定和基因编辑有关系。比如作物改良，让肥料利用率提高一点，化肥少用一点，因为生产化肥就会产生二氧化碳。碳的固定，植物光合效率提高，能固定更多的二氧化碳。基因编辑有可能做一点贡献，但是真正有什么贡献，像很多人说的到产业端，这里面有很多问题需要解决。当然不光是植物，动物、肠道微生物也和碳排放有关系，也可以用基因编辑的办法去改造。

我就讲这么多，谢谢大家！