Science：粪便移植助力癌症免疫治疗，让治疗无效的患者产生应答

      随着微生物基因组学研究的不断推进，人类对与自身共生的微生物群有了越来越多的认知——“人类”的定义远比想象中要复杂。确切来说，人类是由人体和人体共生微生物有机组合而成的超级生物体。

        肠道微生物是人体共生微生物的主要组成部分。如今，大量的研究事实表明，肠道微生物能在许多方面影响人类，包括疾病、体质、性格甚至是寿命。由此看来，肠道菌群与人体的交互关系相当复杂，也许我们可以通过改变肠道菌群来治疗某些疾病，比如癌症。

        2021 年 2 月 4 日，美国国立癌症研究所 (NCI) 和匹兹堡大学希尔曼癌症中心的研究人员发表最新研究，表明一些最初对免疫检查点抑制剂治疗无效的晚期黑色素瘤患者，在接受对该药物有反应的患者的粪便微生物移植 (FMT) 后，确实对该药物产生反应。

        这意味着，某些微生物可能影响着癌症免疫疗法的治疗效果，未来或许可以将这些微生物引入对免疫治疗不敏感的患者体内，从而改善这些患者的治疗预后。

        相关成果以 Fecal microbiota transplant overcomes resistance to anti–PD-1 therapy in melanoma patients 为题，在国际顶级学术期刊 Science 上发表。

        人体与肠道微生物

        我们都知道，细胞是构成人体的基本单位，而一个成年人的细胞数量大约是数十万亿的量级。那么栖居于人体肠道的肠道菌群又有多少呢？答案是人体细胞的十倍！并且，肠道菌群的组成是十分复杂的，每个人的身体中大概携带           有 500-1000 种不同种类的细菌。

        可以毫不夸张地说，肠道菌群组成了另外一个“你”。作为人体最庞大、最复杂的微生态系统，肠道微生物本身及其代谢产物不仅能调节人体健康，更在膳食和宿主之间起到了重要的桥梁作用。

        不仅如此，维持正常的肠道菌群对人体的健康极为重要。研究表明，肠道菌群的失调与营养不良、肥胖症、糖尿病和癌症等疾病息息相关——肠道微生物的“喜怒哀乐”甚至会影响到人的方方面面。

        2005 年，Eckburg 等通过宏基因组学研究发现，人体肠道微生物主要由厚壁菌、拟杆菌、变形菌和梭杆菌等组成，其中拟杆菌和厚壁菌为主要优势菌群。值得注意的是，虽然人体肠道微生物的组成非常相似，但在不同宿主个体间，在微生物类群的相对含量和菌株种类上却存在着很大差异。

        这也在一定程度上解释了为什么不同个体在肥胖、糖尿病等的易患程度以及癌症治疗上的敏感性会存在差异。

        肠道微生物与癌症治疗

        肠道不仅是人体的重要的消化器官，同时也是最大的免疫器官，而肠道微生物群落定居于人体肠道之中，那么我们不难猜测肠道菌群与人体的免疫功能也许存在着千丝万缕的联系。实际上，不少研究也证实了这一点。

        2021 年 1 月 6 日，美国约翰霍普金斯大学 Sidney Kimmel 综合癌症中心的研究人员在 Cancer Discovery 上发表题为：A pro-carcinogenic colon microbe promotes breast tumorigenesis and metastatic progression and concomitantly activates Notch and βcatenin axes 的研究论文。

        这项研究在小鼠模型中发现，一种通常与结肠炎和结肠癌有关的微生物 —— 产肠毒素脆弱拟杆菌 (ETBF) 可以在乳腺和肠道定殖。研究人员发现，这类微生物可以迅速诱导乳腺上皮增生，并促进乳腺癌的发生和转移进程。

        不仅如此，还有研究表明，肠道内的细菌和病毒群落可以作用于人体免疫系统并对癌症患者的化疗和免疫治疗的效果产生影响。例如，之前的一项研究发现，对免疫治疗药物没有反应的荷瘤小鼠，如果它们接受了对药物有反应的小鼠体内的某些肠道微生物，就会开始产生反应。

        这些研究现象也促使 NCI 癌症研究中心的 Giorgio Trinchieri 博士及其研究团队进一步探究肠道微生物群落对癌症患者的免疫治疗预后的影响。Trinchieri 表示，改变肠道微生物群可能会 “重新编程” 肿瘤的微环境，使它们对免疫治疗药物表现出更好的响应性。

        粪便移植有助于改善免疫治疗应答

        在此项研究中，为了测试来自对免疫治疗敏感患者的粪便移植是否能帮助不敏感患者获得更好的免疫治疗效果，Trinchieri 及其同事开发了一项针对晚期黑色素瘤患者的小型单臂临床试验（没有对照的单组试验）。

        这些患者的肿瘤对单独或与其他药物联合使用的免疫检查点抑制剂 —— 派姆单抗 (Pembrolizumab) 或纳武单抗 (Nivolumab) 的一轮或多轮治疗没有反应。

        此外，为了增强该试验的安全性和严谨性，研究人员对从对派姆单抗有反应的晚期黑色素瘤患者身上获得的粪便移植物进行了分析，以确保不会有传染性病原体传播。这些粪便移植物经生理盐水稀释后，通过结肠镜移入不敏感患者的结肠，随后这些接受了粪便移植的患者继续接受派姆单抗的治疗。

        令人鼓舞的是，在接受了粪便移植治疗之后，15 名最初对派姆单抗或纳武单抗没有反应的患者中有 6 名的肿瘤不再增长甚至有所缩小。其中一名患者在两年多后表现出持续的部分反应，而其他四名患者仍在接受治疗，一年多没有显示疾病进展。

        本研究的通讯作者之一 Hassane Zarour 教授表示：“在这项试验中，接受治疗的患者对第二次抗 PD-1 免疫治疗产生自发反应的可能性非常低，所以，任何积极的反应都应该归因于粪便移植。”

        虽然一些患者出现了与派姆单抗相关的轻微副作用——包括疲劳，但治疗的耐受性很好。研究人员还分析了所有患者的肠道微生物群，这 6 名癌症已经稳定或好转的患者显示出与免疫细胞T细胞激活和免疫检查点抑制剂反应相关的细菌数量增加。

        此外，通过分析这些患者体内蛋白质和代谢物的数据，研究人员观察到了对粪便移植有反应的患者的生物学变化。例如，与免疫治疗抗性相关的免疫系统分子水平下降，与应答相关的生物标志物水平上升。

        基于这些研究结果，Trinchieri 等建议，应该进行更大规模的临床试验，以进一步确认结果的准确性并确定相关的生物标志物，这些标志物将可能用于筛选那些需要进行粪便移植以增强免疫治疗效果的癌症患者。

        近年来，肿瘤免疫治疗的兴起为众多晚期癌症患者带来了新的曙光，然而，随后的临床研究表明，部分患者对免疫疗法的反应性不佳，这也在一定程度上阻碍的肿瘤免疫治疗的发展和推广。

        这项研究表明，粪便微生物移植或许可以改善对免疫疗法不敏感的晚期癌症患者的治疗预后。当然，目前还需要进行更多的研究，以确定那些对克服肿瘤免疫治疗耐药性至关重要的特定微生物，并研究其中的生物学机制。

        对此，Trinchieri 博士说道：“免疫治疗药物 PD-1/PD-L1 抑制剂使得一些癌症患者受益很多，但我们需要新的策略来帮助那些对免疫疗法无响应的癌症患者。我们的研究是首批在患者身上证明改变肠道微生物组的组成可以提高免疫治疗反应的研究之一。这些数据将为肠道微生物组可以成为癌症治疗靶点的概念提供新的证据。”